Duerchbroch prospektiv Studie: PCR-baséiert Blutt-ctDNA-Methylierungstechnologie mécht eng nei Ära vun der MRD-Iwwerwaachung fir Darmkriibs op.

Viru kuerzem huet JAMA Oncology (IF 33.012) e wichtegt Fuerschungsresultat [1] vum Team vum Prof. Cai Guo-ring vum Kriibsspidol vun der Fudan Universitéit a Prof. Wang Jing vum Renji Spidol vun der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, a Kooperatioun mat KUNYUAN BIOLOGY, publizéiert: "Fréi Detektioun vu molekulare Reschtkrankheeten a Risikostratifikatioun fir Kolorektalkriibs am Stadium I bis III iwwer zirkulierend Tumor DNA Methyléierung a Risikostratifikatioun)". Dës Studie ass déi éischt Multicenterstudie op der Welt, déi PCR-baséiert Blutt-ctDNA-Multigenmethylierungstechnologie fir d'Prediktioun a Monitoring vu Kolorektalkriibs-Rezidiv ugewannt huet, wat e méi kosteneffektive technesche Wee a Léisung am Verglach mat existente MRD-Detektiounstechnologiemethoden ubitt, wat erwaart gëtt, d'klinesch Notzung vun der Prediktioun a Monitoring vu Kolorektalkriibs-Rezidiv staark ze verbesseren an d'Iwwerliewensdauer an d'Liewensqualitéit vun de Patienten däitlech ze verbesseren. D'Studie gouf och vun der Zäitschrëft an hiren Editeuren héich bewäert a gouf an dëser Ausgab als Schlësselrecommandatiounspabeier opgezielt, an de Professer Juan Ruiz-Bañobre aus Spuenien an de Professer Ajay Goel aus den USA goufen invitéiert, se ze bewäerten. D'Studie gouf och vu GenomeWeb, engem féierende biomedizinesche Medium an den USA, bericht.

Darmkriibs (CRC) ass e verbreeten bösartigen Tumor vum Magen-Darm-Trakt a China. Donnéeë vun der Internationaler Agentur fir Kriibsfuerschung (IARC) aus dem Joer 2020 weisen datt 555.000 nei Fäll a China ongeféier en Drëttel vun der Welt ausmaachen, woubäi d'Inzidenzquote op déi zweet Plaz vun den heefegsten Kriibsarten a China klëmmt; 286.000 Doudesfäll maachen ongeféier en Drëttel vun der Welt aus, wat déi fënneft heefegst Doudesursaach duerch Kriibs a China ass. Déi fënneft Doudesursaach a China. Et ass bemierkenswäert, datt ënner den diagnostizéierte Patienten d'TNM-Stadien I, II, III a IV 18,6%, 42,5%, 30,7% an 8,2% ausmaachen. Méi wéi 80% vun de Patienten sinn am mëttleren a spéide Stadium, a 44% vun hinnen hunn gläichzäiteg oder heterochronesch Fernmetastasen an d'Liewer an d'Lunge, déi d'Iwwerliewensdauer eescht beaflossen, d'Gesondheet vun eise Bewunner a Gefor bréngen an eng schwéier sozial an ekonomesch Belaaschtung verursaachen. Laut de Statistike vum National Cancer Center ass déi duerchschnëttlech jäerlech Erhéijung vun de Käschte fir Darmkriibsbehandlung a China ongeféier 6,9% bis 9,2%, an d'perséinlech Gesondheetsausgaben vu Patienten bannent engem Joer no der Diagnos kënnen 60% vum Familljenakommes ausmaachen. Kriibspatienten leiden ënner der Krankheet a si och ënner groussen ekonomeschen Drock [2].
Nonzeg Prozent vun de Läsiounen am Darmkriibs kënne chirurgesch ewechgeholl ginn, a wat méi fréi den Tumor entdeckt gëtt, wat méi héich ass d'Iwwerliewensquote no enger radikaler chirurgescher Resektioun, awer déi allgemeng Réckfallquote no enger radikaler Resektioun ass ëmmer nach ongeféier 30%. D'Iwwerliewensquote fir Darmkriibs no fënnef Joer an der chinesescher Bevëlkerung sinn 90,1%, 72,6%, 53,8% an 10,4% fir d'Stadien I, II, III a IV.
Minimal Residual Disease (MRD) ass eng Haaptursaach fir e Rezidiv vun Tumoren no enger radikaler Behandlung. An de leschte Joren huet sech d'MRD-Detektiounstechnologie fir solid Tumoren séier entwéckelt, a verschidde grouss observationell an interventionell Studien hunn bestätegt, datt de postoperativen MRD-Status de Risiko vun engem postoperativen Rezidiv vu Darmkriibs uweise kann. Den ctDNA-Test huet d'Virdeeler, datt en net-invasiv, einfach a séier ass, d'Proufzougänglechkeet héich huet an d'Heterogenitéit vun den Tumoren iwwerwonne gëtt.
Déi US-amerikanesch NCCN-Richtlinne fir Darmkriibs an déi chinesesch CSCO-Richtlinne fir Darmkriibs soen allebéid, datt fir d'Bestimmung vum postoperativen Rezidivrisiko an d'Auswiel vun adjuvanter Chemotherapie bei Darmkriibs, ctDNA-Tester prognostesch an prediktiv Informatioune kënne liwweren, déi bei Entscheedungen iwwer adjuvant Behandlung fir Patienten mat Darmkriibs am Stadium II oder III hëllefen. Déi meescht existent Studien konzentréiere sech awer op ctDNA-Mutatiounen baséiert op der High-Throughput-Sequenzéierungstechnologie (NGS), déi e komplexe Prozess, eng laang Duerchlafzäit an héich Käschten huet [3], mat engem liichte Manktem u Generaliséierbarkeet a gerénger Prävalenz bei Kriibspatienten.
Bei Patienten mat Darmkriibs am Stadium III kascht eng dynamesch ctDNA-Iwwerwaachung op Basis vun NGS bis zu 10.000 Dollar fir eng eenzeg Visite an erfuerdert eng Waardezäit vu bis zu zwou Wochen. Mam ColonAiQ®, dem Multigen-Methylierungstest an dëser Studie, kënnen d'Patienten eng dynamesch ctDNA-Iwwerwaachung zu engem Zéngtel vun de Käschte maachen an e Bericht an nëmmen zwee Deeg kréien.
Laut de 560.000 neie Fäll vu Darmkriibs a China all Joer hunn déi klinesch Patienten, haaptsächlech mat Darmkriibs am Stadium II-III (den Undeel ass ongeféier 70%), eng méi dringend Nofro fir dynamesch Iwwerwaachung, wéi de Maart vun der dynamescher MRD-Iwwerwaachung vu Darmkriibs all Joer Millioune vu Leit erreecht.
Et ass ze gesinn, datt d'Fuerschungsresultater eng wichteg wëssenschaftlech a praktesch Bedeitung hunn. Duerch grouss ugeluecht prospektiv klinesch Studien gouf bestätegt, datt d'PCR-baséiert Blutt-ctDNA-Multigenmethylierungstechnologie fir d'Prediktioun vu Darmkriibs-Rezidiv a fir d'Iwwerwaachung vu Rezidiv souwuel mat Sensibilitéit, Zäitlechkeet wéi och Käschteeffizienz benotzt ka ginn, wouduerch d'Präzisiounsmedizin méi Kriibspatienten zugutt kënnt. D'Studie baséiert op ColonAiQ®, engem Multigenmethylierungstest fir Darmkriibs, dee vu KUNY entwéckelt gouf, a deem säi klineschen Uwendungswäert beim fréie Screening an der Diagnos duerch eng zentral klinesch Studie bestätegt gouf.
Gastroenterology (IF33.88), déi international féierend Zäitschrëft am Beräich vun de Magen-Darm-Krankheeten am Joer 2021, huet d'Resultater vun der multizentrescher Fuerschung vum Zhongshan Spidol vun der Fudan Universitéit, dem Kriibsspidol vun der Fudan Universitéit an aneren autoritäre medizineschen Institutiounen a Kooperatioun mat KUNYAN Biological publizéiert, déi déi exzellent Leeschtung vum ColonAiQ® ChangAiQ® beim fréie Screening an der fréicher Diagnos vu Darmkriibs bestätegt hunn, an ufanks och déi potenziell Uwendung an der Prognoseiwwerwaachung vu Darmkriibs ënnersicht hunn.

Fir déi klinesch Uwendung vun der ctDNA-Methylierung an der Risikostratifikatioun, der Leedung vun Behandlungsentscheedungen an der fréicher Iwwerwaachung vu Rezidiv bei Darmkriibs am Stadium I-III weider ze validéieren, huet d'Fuerschungsteam 299 Patienten mat Darmkriibs am Stadium I-III abegraff, déi eng radikal Operatioun gemaach hunn a Bluttproben bei all Follow-up-Punkt (mat dräi Méint Auserneen) bannent enger Woch virun der Operatioun, engem Mount no der Operatioun an an der postoperativer adjuvanter Therapie fir dynamesch Blutt-ctDNA-Tester gesammelt hunn.
Éischtens gouf festgestallt, datt ctDNA-Tester de Risiko vun engem Rezidiv bei Patienten mat Darmkriibs fréi viraussoe konnten, souwuel präoperativ wéi och fréi postoperativ. Präoperativ ctDNA-positiv Patienten haten eng méi héich Wahrscheinlechkeet vun engem postoperativen Rezidiv wéi präoperativ ctDNA-negativ Patienten (22,0% > 4,7%). Fréi postoperativ ctDNA-Tester hunn ëmmer nach de Risiko vun engem Rezidiv virausgesot: ee Mount no der radikaler Resektioun haten ctDNA-positiv Patienten 17,5 Mol méi wahrscheinlech e Rezidiv wéi negativ Patienten; d'Team huet och festgestallt, datt déi kombinéiert ctDNA- an CEA-Tester d'Leeschtung bei der Detektioun vu Rezidiv liicht verbessert hunn (AUC=0,849), awer den Ënnerscheed war net signifikant am Verglach mam ctDNA-Test (AUC=0,839) eleng. Den Ënnerscheed war net signifikant am Verglach mam ctDNA-Test eleng (AUC=0,839).
De klineschen Stadium a Kombinatioun mat Risikofaktoren ass de Moment déi wichtegst Basis fir d'Risikostratifikatioun vu Kriibspatienten, an am aktuelle Paradigma kritt eng grouss Zuel vu Patienten ëmmer nach e Rezidiv [4], an et gëtt en dréngende Besoin fir besser Stratifikatiounsinstrumenter, well Iwwerbehandlung an Ënnerbehandlung an der Klinik koexistéieren. Op Basis dovun huet d'Team Patienten mat Darmkriibs am Stadium III a verschidden Ënnergruppen klasséiert, baséiert op der klinescher Risikobewäertung vum Rezidiv (héicht Risiko (T4/N2) a nidderegt Risiko (T1-3N1)) an der adjuvanter Behandlungsperiod (3/6 Méint). D'Analyse huet festgestallt, datt Patienten an der Ënnergrupp mat héijem Risiko vu ctDNA-positive Patienten eng méi niddreg Rezidivquote haten, wa se sechs Méint adjuvant Therapie kruten; an der Ënnergrupp mat nidderegem Risiko vu ctDNA-positive Patienten gouf et keen signifikanten Ënnerscheed tëscht dem adjuvanten Behandlungszyklus an de Patientenresultater; während ctDNA-negativ Patienten eng signifikant besser Prognose wéi ctDNA-positiv Patienten an eng méi laang postoperativ Rezidivfräi Period (RFS) haten; Darmkriibs am Stadium I a nidderegt Risiko am Stadium II All ctDNA-negativ Patienten haten kee Rezidiv bannent zwee Joer; Dofir gëtt erwaart, datt d'Integratioun vun ctDNA mat klineschen Charakteristiken d'Risikostratifikatioun weider optimiséiert a Rezidiv besser viraussoe wäert.

Figur 1. Plasma-ctDNA-Analyse bei POM1 fir fréizäiteg Detektioun vun engem Rezidiv vu Kolorektalkriibs
Weider Resultater vun dynameschen ctDNA-Tester hunn gewise, datt de Risiko vun engem Rezidiv bei Patienten mat engem positiven dynameschen ctDNA-Test däitlech méi héich war wéi bei Patienten mat engem negativen ctDNA während der Phase vum Iwwerwaachungsprozess vum Krankheetsrezidiv no der definitiver Behandlung (no radikaler Operatioun + adjuvanter Therapie) (Figur 3ACD), an datt ctDNA e Tumorrezidiv bis zu 20 Méint méi fréi wéi d'Bildgebung uweise kann (Figur 3B), wat d'Méiglechkeet vun enger fréicher Detektioun vun engem Krankheetsrezidiv an enger rechtzäiteger Interventioun bitt.

Figur 2. ctDNA-Analyse baséiert op enger longitudinaler Kohort fir d'Detektioun vu Kolorektalkriibsrezidiv

„Eng grouss Zuel vu Studien an der translationaler Medizin iwwer Darmkriibs féiert dës Disziplin un, besonnesch ctDNA-baséiert MRD-Tester weisen e grousst Potenzial fir d'postoperativ Gestioun vu Darmkriibspatienten ze verbesseren, andeems se d'Stratifikatioun vum Rezidivrisiko erméiglechen, d'Behandlungsentscheedungen guidéieren an eng fréi Iwwerwaachung vum Rezidiv erméiglechen.“

De Virdeel vun der Wiel vun DNA-Methylierung als neien MRD-Marker am Verglach zur Mutatiounsdetektioun ass, datt se kee Screening vun der Gesamtgenomsequenzéierung vun Tumorgewebe erfuerdert, direkt fir Bluttester benotzt gëtt a falsch-positiv Resultater vermeit wéinst dem Detektioun vu somatesche Mutatiounen, déi aus normalem Gewief, guttartigen Krankheeten a klonaler Hämatopoese stamen.
Dës Studie an aner ähnlech Studien bestätegen, datt ctDNA-baséiert MRD-Tester de wichtegsten onofhängege Risikofaktor fir e Rezidiv vu Darmkriibs am Stadium I-III sinn a kënne benotzt ginn, fir Behandlungsentscheedungen ze leeden, dorënner d'"Eskalatioun" an den "Downgrading" vun der adjuvanter Therapie. MRD ass de wichtegsten onofhängege Risikofaktor fir e Rezidiv no enger Operatioun fir Darmkriibs am Stadium I-III.
D'Gebitt vun der MRD entwéckelt sech séier mat enger Rei vun innovativen, héichsensiblen a spezifeschen Tester baséiert op Epigenetik (DNA-Methylierung a Fragmentomik) a Genomik (ultra-déif gezielt Sequenzéierung oder Ganzgenomsequenzéierung). Mir erwaarden, datt ColonAiQ® weider grouss klinesch Studien organiséiert a kann zu engem neien Indikator fir MRD-Tester ginn, deen Zougänglechkeet, héich Leeschtung a Bezuelbarkeet kombinéiert a wäit verbreet an der alldeeglecher klinescher Praxis ka benotzt ginn.
Referenzen
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Fréi Detektioun vu molekulare Reschterkrankungen a Risikostratifikatioun fir Darmkriibs am Stadium I bis III iwwer DNA-Methylierung vum zirkulierenden Tumor. JAMA Oncol. 20. Abrëll 2023.
[2] „D'Belaaschtung vum Darmkriibs an der chinesescher Bevëlkerung: huet se sech an de leschte Jore geännert?“, Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, Nr. 10, Oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Gezielte Next-Generation-Sequenzéierung vun der zirkulierender Tumor-DNA fir d'Verfollegung vu minimaler Reschtkrankheet bei lokaliséiertem Darmkriibs. Ann Oncol. 1. November 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Verfeinerung vun der adjuvanter Therapie fir net-metastatesche Colonkriibs, nei Standarden a Perspektiven. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.