Breakthrough prospektiv Studie: PCR-baséiert Blutt ctDNA Methylatiounstechnologie mécht eng nei Ära vun der MRD Iwwerwaachung fir Kolorektalkriibs op

Viru kuerzem huet JAMA Onkologie (IF 33.012) e wichtegt Fuerschungsresultat publizéiert [1] vum Team vum Prof. Cai Guo-Ring vum Cancer Hospital vun der Fudan University a Prof Wang Jing vum Renji Hospital vu Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, an Zesummenaarbecht mat KUNYUAN BIOLOGY: "Early Detection of Stra Disectual Disectual Resitage III Kriibs iwwer zirkuléierend Tumor DNA Methylatioun a Risiko Stratifikatioun). Dës Etude ass déi éischt Multicenter Studie op der Welt fir PCR-baséiert Blutt ctDNA Multigene Methylatiounstechnologie fir d'Prognose vun der Kolorektalkriibs Widderhuelung an d'Rezidiv Iwwerwaachung anzesetzen, e méi kosteneffektiven technesche Wee a Léisung ubitt am Verglach mat existente MRD Detektiounstechnologiemethoden, déi erwaart gëtt d'klinesch Notzung vu Kolorektalkriibs Widderhuelung an d'Iwwerwaachung vun der Patienteliewen an d'Liewensqualitéit ze verbesseren. D'Etude gouf och vun der Zäitschrëft a sengen Redaktoren héich bewäert, a gouf als Schlëssel Empfehlungspabeier an dëser Ausgab opgelëscht, an de Professer Juan Ruiz-Bañobre aus Spuenien a Professer Ajay Goel aus den USA goufen invitéiert et ze iwwerpréiwen. D'Etude gouf och vum GenomeWeb gemellt, e féierende biomedizinesche Medien an den USA.

Colorectal Kriibs (CRC) ass e gemeinsame bösartigen Tumor vum Magen-Darmtrakt a China. 2020 International Agency for Research on Cancer (IARC) Daten weisen datt 555,000 nei Fäll a China ongeféier 1/3 vun der Welt ausmaachen, mat der Heefegkeet op déi zweet Plaz vun allgemenge Kriibs a China sprangen; 286.000 Doudesfäll stellen ongeféier 1/3 vun der Welt aus, klasséiert als déi fënneft heefegst Ursaach vu Kriibs Doudesfäll a China. Déi fënneft Doudesursaach a China. Et ass bemierkenswäert datt ënner den diagnostizéierte Patienten d'TNM Stadien I, II, III a IV 18,6%, 42,5%, 30,7% an 8,2% respektiv sinn. Méi wéi 80% vun de Patienten sinn an der Mëtt an am spéiden Stadium, a 44% vun hinnen hunn gläichzäiteg oder heterochronic wäit Metastasen zu Liewer a Lunge, déi eescht d'Iwwerliewe Period Afloss, Gefor d'Gesondheet vun eisen Awunner a verursaache schwéier sozial a wirtschaftlech Belaaschtung. Laut der Statistik vum National Cancer Center ass déi duerchschnëttlech jäerlech Erhéijung vun de Käschte vun der Darmkrebsbehandlung a China ongeféier 6,9% bis 9,2%, an déi perséinlech Gesondheetsausgaben vu Patienten bannent engem Joer no der Diagnostik kënnen 60% vum Familljeakommes ophuelen. Kriibspatienten leiden un der Krankheet an och ënner groussem wirtschaftlechen Drock [2].
Nonzeg Prozent vun kolorektal Kriibs lesions kënnen chirurgesch ewechgeholl ginn, an der éischter den Tumor festgestallt gëtt, déi méi héich de fënnef-Joer Iwwerliewe Taux no radikal chirurgesch resection, mä de globale recurrence Taux no radikal resection ass ëmmer nach ongeféier 30%. Déi fënnef-Joer Iwwerliewe Tariffer vun colorectal Kriibs an der Chinese Populatioun sinn 90,1%, 72,6%, 53,8% an 10,4% fir Etappe I, II, III an IV, respektiv.
Minimal Residual Krankheet (MRD) ass eng Haaptursaach vum Tumor-Widderhuelung no radikaler Behandlung. An de leschte Joeren ass MRD Detektiounstechnologie fir zolidd Tumoren séier fortgeschratt, a verschidde Schwéiergewiicht Observatiouns- an Interventiounsstudien hu bestätegt datt postoperative MRD-Status de Risiko vu postoperative Widderhuelung vu Kolorektalkriibs uginn kann. ctDNA Testen huet d'Virdeeler fir netinvasiv, einfach, séier, mat héijer Probe Accessibilitéit ze sinn an Tumor Heterogenitéit ze iwwerwannen.
D'US NCCN Richtlinnen fir Colon Kriibs an déi chinesesch CSCO Richtlinnen fir colorectal Kriibs soen souwuel datt fir postoperative Réckwee Risiko Bestëmmung an adjuvant Chimiotherapie Selektioun am Colon Kriibs, ctDNA Tester prognostic a predictive Informatiounen ze hëllefen an adjuvant Behandlung Décisiounen fir Patienten mat Etapp II oder III Colon Kriibs. Wéi och ëmmer, konzentréieren déi meescht existent Studien op ctDNA Mutatiounen baséiert op High-Throughput Sequencing Technologie (NGS), déi e komplexe Prozess, laang Leadzäit an héich Käschten huet [3], mat engem liichte Mangel un Generaliséierbarkeet a gerénger Prävalenz bei Kriibspatienten.
Am Fall vun Etapp III Kolorektal Kriibspatienten, NGS-baséiert ctDNA dynamesch Iwwerwaachung kascht bis zu $10,000 fir eng eenzeg Visite a erfuerdert eng Waardezäit vu bis zu zwou Wochen. Mat dem Multigene Methylatiounstest an dëser Etude, ColonAiQ®, kënnen d'Patienten dynamesch ctDNA-Iwwerwaachung zu engem Zéngtel vun de Käschten hunn an e Bericht an esou wéineg wéi zwee Deeg kréien.
Geméiss den 560.000 neie Fäll vu Kolorektalkriibs a China all Joer, hunn déi klinesch Patienten haaptsächlech mat der Stuf II-III Kolorektalkriibs (den Undeel ass ongeféier 70%) méi dréngend Nofro fir dynamesch Iwwerwaachung, dann erreecht d'Maartgréisst vun der MRD dynamescher Iwwerwaachung vu Darmkrebs Millioune Leit all Joer.
Et kann gesi ginn datt d'Fuerschungsresultater eng wichteg wëssenschaftlech a praktesch Bedeitung hunn. Duerch grouss-Skala prospektiv klinesch Studien huet et bestätegt datt PCR-baséiert Blutt ctDNA Multigene Methylatiounstechnologie ka benotzt ginn fir d'Prognose vun der Kolorektalkriibs-Widderhuelung a Widderhuelungsiwwerwaachung mat Sensibilitéit, Zäitlechkeet a Käschteneffizienz, besser erméiglecht Präzisiounsmedizin fir méi Kriibspatienten ze profitéieren. D'Studie baséiert op ColonAiQ®, e Multi-Gen-Methylatiounstest fir Kolorektalkriibs entwéckelt vum KUNY, deem säi klineschen Uwendungswäert am fréie Screening an der Diagnostik vun enger zentraler klinescher Studie bestätegt gouf.
Gastroenterology (IF33.88), den Top internationalen Zäitschrëft am Beräich vun den Magen-Darm-Krankheeten am Joer 2021, huet d'Multicenter Fuerschungsresultater vum Zhongshan Spidol vun der Fudan University, Cancer Hospital vun der Fudan University an aner autoritär medizinesch Institutiounen a Verbindung mat KUNYAN Biological gemellt, wat déi exzellent Leeschtung vu ColonAiQ an der fréicher Diagnostik a fréizäiteg Kriibs diagnostizéiert huet. Et entdeckt och déi potenziell Uwendung an der Prognose Iwwerwaachung vu Kolorektalkriibs.

Fir déi klinesch Applikatioun vun der ctDNA Methylatioun an der Risikostratifikatioun weider ze validéieren, Behandlungsentscheedungen a fréizäiteg Iwwerwaachung am Stuf I-III Kolorektalkriibs ze validéieren, huet d'Fuerschungsteam 299 Patiente mat Stage I-III Kolorektalkriibs abegraff, déi radikal Chirurgie gemaach hunn a Bluttprouwen op all Suivi-Punkt gesammelt hunn (dräi Méint ausser) an enger Woch no der Chirurgie an der Operatioun no der Operatioun, an no der Chirurgie. Blutt ctDNA Test.
Als éischt gouf festgestallt datt d'ctDNA Tester de Risiko vum Widderhuelung bei colorectal Kriibspatienten fréi viraussoen, souwuel preoperatively a fréi postoperatively. Preoperative ctDNA-positiv Patienten haten eng méi héich Probabilitéit vum postoperative Réckwee wéi preoperative ctDNA-negativ Patienten (22,0%> 4,7%). Fréi postwendend misse ctDNA Testen nach virausgesot Réckwee Risiko: ee Mount no radikal resection, ctDNA-positiv Patienten waren 17,5 Mol méi wahrscheinlech wéi negativ Patienten ze widderhuelen; d'Team huet och festgestallt datt d'kombinéiert ctDNA an CEA Testen e bësse verbessert Leeschtung beim Entdeckung vum Réckwee (AUC = 0.849), awer den Ënnerscheed war net bedeitend am Verglach mat ctDNA (AUC = 0.839) Testen eleng.
Klinesch Stadium kombinéiert mat Risikofaktoren ass momentan d'Haaptbasis fir d'Risikostratifikatioun vu Kriibspatienten, an am aktuellen Paradigma ass eng grouss Zuel vu Patienten nach ëmmer zréckkommen [4], an et gëtt en dréngende Bedierfnes fir besser Stratifikatiounsinstrumenter well iwwerbehandelt an Ënnerbehandlung an der Klinik existéieren. Baséierend op dëser, huet d'Team Patienten mat Etapp III colorectal Kriibs an verschidden Ënnergruppen klasséiert baséiert op klinesch Réckwee Risiko Bewäertung (héich Risiko (T4/N2) a niddereg Risiko (T1-3N1)) an adjuvant Behandlung Period (3/6 Méint). D'Analyse huet festgestallt, datt Patienten an der héich-Risiko Ënnergrupp vu ctDNA-positiven Patienten e méi nidderegen Widderhuelungsquote haten, wa se sechs Méint vun der adjuvant Therapie kritt hunn; an der niddereg-Risiko Ënnergrupp vun ctDNA-positiv Patienten, war et kee groussen Ënnerscheed tëscht der adjuvant Behandlung Zyklus a Patient Resultater; während ctDNA-negativ Patienten eng wesentlech besser hätt wéi ctDNA-positiv Patienten an eng méi postwendend misse Terrain-gratis Period (RFS); Etapp I an niddereg-Risiko Etapp II colorectal Kriibs All ctDNA-negativ Patienten hu kee Réckwee bannent zwee Joer; dofir, ass d'Integratioun vun ctDNA mat Medeziner Fonctiounen erwaart weider Risiko stratification optimiséieren a besser virauszesoen.

Figure 1. Plasma ctDNA Analyse bei POM1 fir fréizäiteg Detektioun vu Kolorektalkriibs Widderhuelung
Weider Resultater vun dynamesche ctDNA Tester weisen datt de Risiko vum Widderhuelung wesentlech méi héich war bei Patienten mat engem positiven dynamesche ctDNA Test wéi bei Patienten mat negativen ctDNA während der Krankheet Widderhuelung Iwwerwaachungsphase no der definitiver Behandlung (no radikaler Chirurgie + Adjuvant Therapie) (Dorënner 3ACD), an datt ctDNA kann op en Tumor-Widderhuelung ubidden, bis 3 Méint virdru ubidden. d'Méiglechkeet vu fréizäiteg Erkennung vu Widderhuelung vun der Krankheet a fristgerecht Interventioun.

Figur 2. ctDNA Analyse baséiert op longitudinal Kohort fir colorectal Kriibs recurrence z'entdecken

"Eng grouss Zuel vun Iwwersetzungsmedizinstudien am Kolorektalkriibs féieren d'Disziplin, besonnesch ctDNA-baséiert MRD Tester beweist e grousst Potenzial fir postoperativ Gestioun vu Kolorektalkriibspatienten ze verbesseren andeems d'Rezidivrisikostratifikatioun erméiglechen, d'Behandlungsentscheedungen ze guidéieren a fréi Widderhuelungs Iwwerwaachung.

De Virdeel fir d'DNA Methylatioun als e Roman MRD Marker iwwer d'Mutatiounserkennung ze wielen ass datt et net ganz Genom Sequenzéierungsscreening vun Tumorgewebe erfuerdert, gëtt direkt fir Bluttprüfung benotzt, a vermeit falsch-positiv Resultater wéinst der Detektioun vu somatesche Mutatiounen aus normalen Stoffer, benigne Krankheeten, a klonal Hämatopoiesis.
Dës Etude an aner Zesummenhang Studien bestätegen datt ctDNA-baséiert MRD Testen de wichtegsten onofhängege Risikofaktor fir Widderhuelung vun der Etapp I-III Kolorektalkriibs ass a ka benotzt ginn fir Behandlungsentscheedungen ze guidéieren, dorënner "Eskalatioun" an "Ofgradering" vun der Adjuvant Therapie.
D'Feld vum MRD entwéckelt sech séier mat enger Zuel vun innovativen, héich sensiblen a spezifeschen Assays baséiert op Epigenetik (DNA Methylatioun a Fragmentomik) a Genomik (ultra-déif geziilt Sequenzéierung oder ganz Genom Sequenzéierung). Mir erwaarden datt ColonAiQ® weider grouss klinesch Studien organiséiert a kann en neien Indikator fir MRD Tester ginn, déi Accessibilitéit, High Performance a Bezuelbarkeet kombinéiert a ka wäit an der Routine klinescher Praxis benotzt ginn.
Referenzen
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. JAMA Oncol. Abrëll 2023, 20.
[2] "D'Belaaschtung vun der Kolorektalkriibskrankheet an der chinesescher Bevëlkerung: huet et an de leschte Joeren geännert? , Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, Nr. 10, Oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Geziilt nächst Generatioun Sequenzéierung vun zirkuléierend Tumor DNA fir minimal Reschterkrankheet am lokaliséierte Colon Kriibs ze verfolgen. Ann Oncol. Nov 1, 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Raffinéierend adjuvant Therapie fir net-metastatesch Colon Kriibs, nei Standarden a Perspektiven. Cancer Treat Rev 2019;75:1-11.